
R-Flurbiprofen的制备及应用
作品编号:SWHX0073 开发环境: WORD全文:28页 论文字数:10800字 此R-Flurbiprofen的制备及应用毕业设计完整版包含[论文] |
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邻氟苯胺(11.1g,100mmo1)溶于DMF(6m1)中,-40℃下慢慢滴DBDMH(7.3g,50mmo1)于DMF(8ml)制成的溶液,控制温度不高于-20℃ 。滴毕,继续反应l5min。反应液倾入到含二氯甲烷(10ml)、正庚烷(50m1),以及5% 氢氧化钠(30m1)的混合液中,振荡分液,水层再用含20%二氯甲烷的正庚烷溶液提取2次。合并有机层,用水洗涤至中性(15ml×3),无水硫酸钠干燥后,减压浓缩去除溶剂,得棕色溶液2(18g,94.7%),直接用于下步反应。
反应瓶中加入2(1.9g,l0mmo1)、三氯乙酸(2.5g,17mmo1)、氯化亚铜(0.5g,5mmo1)、原甲酸三乙酯(2.12g,20mmo1)以及苯(5ml),N2回流下加热至60℃ 。分批加入亚硝酸钠(1.0g,14mmo1),继续搅拌反应16h。用稀盐酸终止反应,分出有机层,无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,得棕色液体。过硅胶柱,以石油醚洗脱,洗脱液浓缩至干,冰箱中放置,得白色固体3(2.1g,80%),mp 36~37℃[11]。
镁带(0.25g,0.103mol)剪成碎片,加至无水四氢呋喃(15ml)中,加人一小粒碘,N2氛围下慢慢滴加上述3(2.51g,0.01mmol)于无水四氢呋喃(15m1)的溶液少量,加热,反应引发后,继续滴加。滴毕,回流反应lh至镁屑基本消失。反应液冷至室温后,加人2一溴丙酸钠(1.75g,0.01mo1),回流反应1h。反应毕,用冰水浴冷却,依次加入水(15m1)、20%硫酸(5m1),搅拌15min。用乙醚(20m1)提取,提取液用水洗涤后,加入10%碳酸氢钠溶液萃取(15ml×2)。碱层用稀盐酸酸化至pH 3,析出白色固体。过滤,干燥,得1(1.51g,61%),mp 11l~ 113。C [12]。
在2的合成中,曾采用液Br2、溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化试剂进行溴化,发现均存在选择性不好的缺陷;后采用了DBDMH来进行苯环上选择性溴代,避免了用液Br2或NBS等溴化时的多取代副反应,产物不需要纯化即可进行下一步反应。在3的合成中,文献一般采用亚硝酸异戊酯进行重氮化,价格较贵;本采用了改良的Comberg-Bachmann法,用市售试剂NaNO2进行重氮化,接着在有机酸Cl3COOH,原甲酸三已脂等存在下进行催化偶联,原料易得,得率较高。氟比洛芬合成中,直接用2-溴丙酸钠盐进行格氏反应,反应结束后简单酸化即可得到外消旋氟比洛芬。再经价廉易得的葡辛胺拆分,得R-异构体。故而,该合成路线具有工艺简单、得率高、试剂价格低廉等特点,适合于工业化生产。如果是由于水分的影响,使反应不能正常进行,现象会变成白色(或乳白色)浑浊,就需十分注意,应加入较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。
4. 如果处理时由于操作失误已经加入过多的物料,引发后放热十分剧烈,可就得时刻关注釜内的反应情况和温度变化、回流流量的情况等,及时开夹套冷却水降温,可以适当的减少冲料产生的几率。
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镁带(0.25g,0.103mol)剪成碎片,加至无水四氢呋喃(15ml)中,加人一小粒碘,N2氛围下慢慢滴加上述3(2.51g,0.01mmol)于无水四氢呋喃(15m1)的溶液少量,加热,反应引发后,继续滴加。滴毕,回流反应lh至镁屑基本消失。反应液冷至室温后,加人2一溴丙酸钠(1.75g,0.01mo1),回流反应1h。反应毕,用冰水浴冷却,依次加入水(15m1)、20%硫酸(5m1),搅拌15min。用乙醚(20m1)提取,提取液用水洗涤后,加入10%碳酸氢钠溶液萃取(15ml×2)。碱层用稀盐酸酸化至pH 3,析出白色固体。过滤,干燥,得1(1.51g,61%),mp 11l~ 113。C [12]。
在2的合成中,曾采用液Br2、溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化试剂进行溴化,发现均存在选择性不好的缺陷;后采用了DBDMH来进行苯环上选择性溴代,避免了用液Br2或NBS等溴化时的多取代副反应,产物不需要纯化即可进行下一步反应。在3的合成中,文献一般采用亚硝酸异戊酯进行重氮化,价格较贵;本采用了改良的Comberg-Bachmann法,用市售试剂NaNO2进行重氮化,接着在有机酸Cl3COOH,原甲酸三已脂等存在下进行催化偶联,原料易得,得率较高。氟比洛芬合成中,直接用2-溴丙酸钠盐进行格氏反应,反应结束后简单酸化即可得到外消旋氟比洛芬。再经价廉易得的葡辛胺拆分,得R-异构体。故而,该合成路线具有工艺简单、得率高、试剂价格低廉等特点,适合于工业化生产。如果是由于水分的影响,使反应不能正常进行,现象会变成白色(或乳白色)浑浊,就需十分注意,应加入较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。
4. 如果处理时由于操作失误已经加入过多的物料,引发后放热十分剧烈,可就得时刻关注釜内的反应情况和温度变化、回流流量的情况等,及时开夹套冷却水降温,可以适当的减少冲料产生的几率。
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